Η πρόοδος που έχει σημειωθεί τα τελευταία χρόνια στην Ιατρικώς Υποβοηθούμενη Αναπαραγωγή έχει οδηγήσει στον σχεδιασμό νέων πιο αποτελεσματικών και πιο ασφαλών φαρμακευτικών μέσων διέγερσης των ωοθηκών. Ωστόσο, υπάρχει μία ειδική ομάδα γυναικών, οι οποίες δεν ανταποκρίνονται ικανοποιητικά στα πρωτόκολλα διέγερσης των ωοθηκών με αποτέλεσμα να περιορίζεται σημαντικά ο αριθμός των ωαρίων που λαμβάνονται από την ωοληψία. Το γεγονός αυτό επηρεάζει αρνητικά την πιθανότητα επιτυχίας της εξωσωματικής γονιμοποίησης και περιγράφεται ως “πτωχή ωοθηκική ανταπόκριση” (poor ovarian response, POR), ενώ οι γυναίκες που το παρουσιάζουν χαρακτηρίζονται ως “πτωχές απαντήτριες”.
Με βάση τις οδηγίες της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Ανθρώπινης Αναπαραγωγής και Εμβρυολογίας (ESHRE) ως πτωχή ωοθηκική ανταπόκριση θεωρείται η συλλογή 3 ωαρίων ή και λιγότερων μετά από έναν κύκλο εξωσωματικής γονιμοποίησης, όπου πραγματοποιήθηκε πλήρης διέγερση των ωοθηκών.
Πριν κατηγοριοποιήσουμε μια γυναίκα ως πτωχή απαντήτρια, θα πρέπει να πληρούνται συγκεκριμένα κριτήρια (κριτήρια της Bologna) στα οποία συγκαταλέγονται:
Μετά την ηλικία των 40 ετών η πιθανότητα πτωχής ανταπόκρισης αυξάνεται
σημαντικά
Η πιθανότητα πτωχής ανταπόκρισης αυξάνεται σημαντικά όταν σε
προηγούμενο κύκλο εξωσωματικής συλλέχθηκαν 3 ή λιγότερα ωάρια
Η πιθανότητα πτωχής ανταπόκρισης αυξάνεται σημαντικά όταν ο αριθμός των
ωοθυλακίων στο επίπεδο του άντρου (antral follicle count, AFC) είναι < 5-7
ή/και όταν τα επίπεδα της ορμόνης ΑΜΗ (anti-müllerian hormone) είναι < 0.5-
1.1 ng/ml
Ιατρικό ιστορικό που περιλαμβάνει χειρουργικές επεμβάσεις στις ωοθήκες,
συγκεκριμένες γενετικές διαταραχές (π.χ. Σύνδρομο του Εύθραυστου Χ), ιστορικό χημειοθεραπείας, διάφορες αυτοάνοσες καταστάσεις και χρόνιες φλεγμονές στην πύελο (π.χ ενδομητρίωση)
Ένα από τα βασικά αίτια της πτωχής ανταπόκρισης είναι η προχωρημένη ηλικία. Καθώς αυξάνεται η ηλικία της γυναίκας το ωοθηκικό απόθεμα, δηλαδή τα διαθέσιμα ωάρια στις ωοθήκες, σταδιακά εξαντλούνται. Η μείωση του ωοθηκικού αποθέματος ξεκινάει σταδιακά από τα 30 έτη, γίνεται πιο έντονη μετά τα 35 έτη και ιδιαίτερα εμφανής μετά την ηλικία των 40 ετών.
Κάτι τέτοιο πρακτικά σημαίνει πως ειδικά μετά την ηλικία των 40 ετών, αν και στο πλαίσιο της εξωσωματικής γονιμοποίησης χορηγούνται φάρμακα για την διέγερση των ωοθηκών, ο τελικός αριθμός των ωαρίων που λαμβάνουμε είναι μικρός.
Πέραν της ηλικίας, υπάρχουν και άλλα αίτια που οδηγούν σε πτωχή ανταπόκριση. Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελούν διάφορα γενετικά αίτια, όπως είναι το Σύνδρομο του Εύθραυστου Χ (Fragile-X Syndrome), ωστόσο οι περιπτώσεις αυτές είναι σχετικά σπάνιες. Επιπρόσθετα, παθολογικές καταστάσεις που σχετίζονται με υπογονιμότητα μπορούν να επηρεάσουν το απόθεμα των ωοθηκών προκαλώντας πτωχή ανταπόκριση, με χαρακτηριστικό παράδειγμα την ενδομητρίωση. Αυτοάνοσες καταστάσεις, όπως είναι η νόσος Addison (Addison’s Disease), σχετίζονται επίσης με μείωση του αριθμού των ωαρίων στις ωοθήκες.
Διάφοροι περιβαλλοντικοί παράγοντες και παράμετροι που σχετίζονται με τη ποιότητα ζωής (life-style) μπορούν να επηρεάσουν αρνητικά το ωοθηκικό απόθεμα. Χαρακτηριστικά παραδείγματα αποτελούν το κάπνισμα, οι ακραίες καταστάσεις που σχετίζονται με το σωματικό βάρος και το ενεργειακό ισοζύγιο (παχυσαρκία και λιποβαρείς καταστάσεις) και η έκθεση σε περιβαλλοντικές τοξίνες.
Το φαινόμενο της πτωχής ανταπόκρισης μπορεί επίσης να προκληθεί και από θεραπείες που εφαρμόζονται για την αντιμετώπιση διάφορων παθολογικών καταστάσεων. Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελούν σχήματα χημειοθεραπείας και ακτινοθεραπείας που χορηγούνται σε περιπτώσεις κακοήθειας. Οι θεραπείες αυτές μπορεί να επιδράσουν αρνητικά στις ωοθήκες, μειώνοντας το απόθεμα των ωαρίων. Δυσλειτουργία των ωοθηκών μπορεί να προκύψει και ως επιπλοκή μετά από χειρουργικές επεμβάσεις στην πύελο, όπως συμβαίνει στο πλαίσιο της χειρουργικής αντιμετώπισης της ενδομητρίωσης, των πυελικών συμφύσεων και της αφαίρεσης όγκων στις ωοθήκες.
Σημαντικό είναι να τονιστεί ότι σε ένα ποσοστό των περιπτώσεων το αίτιο παραμένει αδιευκρίνιστο (ιδιοπαθές POR).
Όπως τονίστηκε και παραπάνω, ο αριθμός των διαθέσιμων ωαρίων μετά την ωοληψία αποτελεί έναν από τους σημαντικότερους παράγοντες για την επιτυχία της εξωσωματικής γονιμοποίησης. Έτσι, όταν συλλέγονται από 10-20 ωάρια τα ποσοστά γεννήσεων κυμαίνονται από 35-50%, όταν συλλέγονται από 4-9 ωάρια τα αντίστοιχα ποσοστά κυμαίνονται από 10-30%, ενώ όταν συλλέγονται λιγότερο από 3 ωάρια τα ποσοστά είναι μικρότερα του 10%.
Επομένως, όσο μειώνεται ο αριθμός των διαθέσιμων ωαρίων που λαμβάνονται, τόσο μειώνεται και η πιθανότητα επίτευξης εγκυμοσύνης. Ο λόγος είναι πως όσο αυξάνεται ο αριθμός των διαθέσιμων ωαρίων, αναλογικά αυξάνεται και ο αριθμός των διαθέσιμων εμβρύων, άρα και των εμβρύων καλής ποιότητας προς εμβρυομεταφορά ή κρυοσυντήρηση. Έτσι, οι πτωχές απαντήτριες παρουσιάζουν υψηλό κίνδυνο αποτυχίας ή ακόμα και ακύρωσης του κύκλου, λόγω της αυξημένης πιθανότητας να μην υπάρξουν διαθέσιμα έμβρυα.
Οι στρατηγικές διαχείρισης των πτωχών απαντητριών στοχεύουν στην μεγιστοποίηση της απόκρισης των ωοθηκών στα πρωτόκολλα διέγερσης, στην αύξηση του αριθμού των ωαρίων/εμβρύων που προκύπτουν και στην ανάπτυξη “φιλικών” και αποτελεσματικών πρωτοκόλλων. Σε κάθε περίπτωση, η διαχείριση πραγματοποιείται εξατομικευμένα, ανάλογα με τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά της πτωχής απαντήτριας.
Τα πρωτόκολλα ήπιας διέγερσης με χορήγηση μειωμένης δόσης γοναδοτροπινών (150 ΙUs FSH/ημέρα) έχουν προταθεί ως μία αποτελεσματική και ταυτόχρονα πιο “φιλική” προσέγγιση διαχείρισης των πτωχών απαντητριών σε σύγκριση με τα συμβατικά πρωτόκολλα πλήρους διέγερσης (300 ΙUs FSH/ημέρα).
Πράγματι, οι πιο πρόσφατες οδηγίες παρουσιάζουν δεδομένα που δείχνουν πως τα πρωτόκολλα ήπιας διέγερσης είναι εξ ίσου αποτελεσματικά με τα συμβατικά πρωτόκολλα, αναφορικά με την πιθανότητα επίτευξης εγκυμοσύνης. Επιπλέον, σχετίζονται με μείωση της συνολικής απαιτούμενης δόσης φαρμάκων διέγερσης, δεν αυξάνουν την συνολική διάρκεια της διέγερσης και σχετίζονται με μείωση του κόστους της θεραπείας.
Τα εκ του στόματος σκευάσματα διέγερσης (κιτρική κλομιφαίνη), προωθούν την ωοθυλακική ανάπτυξη έμμεσα και όχι άμεσα, όπως συμβαίνει με την χορήγηση γοναδοτροπινών και θεωρούνται ως πιο “φιλικά” σκευάσματα.
Οι υπάρχουσες οδηγίες και το σύνολο των διαθέσιμων μελετών υποστηρίζουν πως η χρήση κιτρικής κλομιφαίνης, ειδικά σε συνδυασμό με τις γοναδοτροπίνες, αποτελεί μία αποτελεσματική μέθοδο διαχείρισης των πτωχών απαντητριών.
Η διαχείριση των πτωχών απαντητριών μέσω φυσικών και τροποποιημένων φυσικών κύκλων έχει προταθεί ως μία “φιλική” μέθοδος διαχείρισης.
Στους τροποποιημένους φυσικούς κύκλους τα ωοθυλάκια αναπτύσσονται μέσω της επίδρασης των φυσικών ορμονών μέχρι ενός σταδίου και στη συνέχεια η ωοθυλακική ανάπτυξη υποστηρίζεται μέσω της χορήγησης σκευασμάτων διέγερσης.
Στους καθαρά φυσικούς κύκλους δεν χορηγούνται φάρμακα για την υποστήριξη της ωοθυλακικής ανάπτυξης, αλλά μόνο για την πρόκληση της ωοθυλακιορρηξίας. Οι φυσικοί κύκλοι προσφέρουν μία εναλλακτική προσέγγιση, ώστε να αποφευχθεί η επιβάρυνση που σχετίζεται με την χορήγηση γοναδοτροπινών.
Δεν υπάρχουν επαρκή βιβλιογραφικά δεδομένα που να υποστηρίζουν την εφαρμογή τους στο πλαίσιο της διαχείρισης του φαινομένου της πτωχής ανταπόκρισης. Οι περιορισμένες πληροφορίες που διαθέτουμε δείχνουν πως μπορεί να είναι αποτελεσματικά αναφορικά με την επίτευξη εγκυμοσύνης. Ωστόσο, η πιθανότητα ακύρωσης ενός φυσικού κύκλου είναι υψηλότερη και έτσι ενδέχεται να απαιτηθούν πολλαπλοί κύκλοι ωοληψίας-εμβρυομεταφοράς για την επίτευξη κύησης.
Πρόσφατες μελέτες έχουν διερευνήσει την αποτελεσματικότητα της χορήγησης διαφόρων σκευασμάτων ορμονών, αυξητικών παραγόντων και αντιοξειδωτικών ουσιών, ως βοηθητικών μέσων βελτιστοποίησης της ανταπόκρισης των ωοθηκών στη διέγερση.
Μερικά από τα επικουρικά μέσα που έχουν διερευνηθεί είναι τα ανδρογόνα (τεστοστερόνη, δεϋδροεπιανδροστερόνη), οι στεροειδής ορμόνες του φύλου (οιστρογόνα, προγεστερόνη), η αυξητική ορμόνη και το συνένζυμο Q10.
Τα αποτελέσματα των μελετών υποστηρίζουν πως κάποια από τα σκευάσματα αυτά, όπως είναι η δεϋδροεπιανδροστερόνη, η αυξητική ορμόνη και το συνένζυμο Q10, θα μπορούσαν να έχουν πράγματι επωφελή δράση αυξάνοντας την αποτελεσματικότητα των πρωτοκόλλων διέγερσης στις πτωχές απαντήτριες. Ωστόσο, οι θεραπευτικές αυτές προσεγγίσεις είναι νέες και βρίσκονται ακόμα υπό διερεύνηση.
Τα τελευταία χρόνια έχουν αναπτυχθεί νέα, εξελιγμένα και πολλά υποσχόμενα πρωτόκολλα διέγερσης, τα οποία δεν στηρίζονται στην συμβατική διέγερση των ωοθηκών κατά την ωοθυλακική (πρώτη) φάση του κύκλου, αλλά υποστηρίζουν την διέγερση ωοθυλακίων και κατά την ωχρινική (δεύτερη) φάση του κύκλου.
Σύμφωνα με τα νέα δεδομένα, σε έναν κύκλο είναι δυνατόν να υπάρξουν περισσότερα από ένα “κύματα” ωοθυλακικής ανάπτυξης και αυτό συμβαίνει φυσιολογικά στο 30% των γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας.
Το “δεύτερο κύμα” ωοθυλακικής ανάπτυξης μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική αύξηση του αριθμού των ωαρίων που συλλέγονται στο πλαίσιο της εξωσωματικής γονιμοποίησης αυξάνοντας σημαντικά την αποτελεσματικότητα της διέγερσης.
Μάλιστα, όταν συνδυάζεται διέγερση κατά την ωοθυλακική και την ωχρινική φάση στον ίδιο κύκλο (DuoStim), ο αριθμός των διαθέσιμων ωαρίων μπορεί να διπλασιαστεί, με αποτέλεσμα την αύξηση της πιθανότητας επίτευξης κύησης. Επιπρόσθετα, η εφαρμογή των πρωτοκόλλων DuoStim έχει συσχετιστεί με μείωση του χρόνου επίτευξης εγκυμοσύνης και με σημαντική μείωση του ποσοστού ακύρωσης κύκλου και εγκατάλειψης της προσπάθειας εξωσωματικής γονιμοποίησης από τα ζευγάρια.
Ωστόσο, η εφαρμογή του απαιτεί διπλάσιο χρόνο διέγερσης των ωοθηκών, διπλάσια δόση απαιτούμενων γοναδοτροπινών και υποχρεωτική κρυοσυντήρηση των εμβρύων και εμβρυομεταφορά σε επόμενο κύκλο.
Ο Δρ. Κωνσταντίνος Δημητρόπουλος είναι Μαιευτήρας – Χειρουργός Γυναικολόγος , εξειδικευμένος στην Εξωσωματική Γονιμοποίηση (IVF ) και τις μεθόδους Υποβοηθούμενης Αναπαραγωγής. Μη διστάσετε να επικοινωνήσετε μαζί του για να εκφράσετε τις απορίες σας και να κλείσετε το δικό σας ραντεβού που θα σας φέρει ένα βήμα πιο κοντά στη μητρότητα.
